Cell解读 | CPTAC肺腺癌 | 与 KRAS、EGFR 和 ALK 驱动事件相关的治疗机会

文章题目：Proteogenomic Characterization RevealsTherapeutic Vulnerabilities in Lung Adenocarcinoma

期      刊： Cell | VOLUME182, ISSUE 1, P200-225.E35, JULY 09, 2020

解读章节： Identification of TherapeuticStrategies from Proteogenomics Analyses

解读原因：翻译后修饰分析的价值：寻找靶向治疗的可能的漏洞

在这篇文章中，为了探索肺腺癌（LUAD）新的治疗机会， 110个肿瘤和101个匹配的相邻组织（NAT）被用来做实验，包括基因组学、转录组学、表观基因组学、蛋白组学、磷酸化以及乙酰化。

怎么一步步抽丝剥茧，洞察到新的治疗机会呢？

三个步骤。驱动背景下的异常值、关键异常值所在位点（磷酸化位点）的背景调研、其他超磷酸化激酶及对应药物发现。

首先，在有驱动突变的背景下，还观察到了哪些其他组学的异常？异常值主要是磷酸化事件。

比较了RNA、蛋白质、磷酸位点和乙酰位点的全局差异调控之后，作者发现KRAS和EGFR突变体肿瘤样本中的磷酸位点异常（图4D和4E，紫色）。

(D和E）散点图显示KRAS突变体（D）或EGFR突变体（E）和WT肿瘤之间RNA、蛋白质（绿色）、磷酸化位点（紫色）和乙酰化位点（黄色）的丰度显著性统计（由Wilcoxon秩和检验）。所有差异显著的位点都被表示出来，用三角形表示显著的PTMs（FDR < 0.05）。

下一步，发现了这些驱动突变背景下的磷酸化位点的异常，哪些分子最先被关注？KRAS突变体的SOS1和对ALK融合和EGFR突变体肿瘤的PTPN11/Shp2。

先看KRAS突变体的SOS1磷酸化。KRAS突变的肿瘤显示出许多与癌症相关的磷酸位点的显著上调，包括SOS1在S1161上的磷酸化。SOS1是激活KRAS的鸟嘌呤交换因子（GEF），抑制SOS1和KRAS是一种新兴的KRAS突变型癌症的治疗策略。

接下来看EGFR突变体肿瘤显示PTPN11/Shp2在Y62处有高度显著的酪氨酸磷酸化，但在RNA或蛋白质水平上没有观察到显著性（图4E和4F）。

(F) 热图显示 EGFR 突变体和 WT 样品中 PTPN11 Y62 的磷酸化。