Cell ！刘延盛/彭隽敏及悟空云作者王诗盛等首次绘制小鼠多器官蛋白质组周转图谱 开创plexDIA技术新篇章

蛋白质的合成与降解过程（即蛋白质周转，protein turnover）决定了蛋白质的功能维持与组织特异性，对于维持生命至关重要，然而，不同哺乳动物组织全蛋白质组及其蛋白质修饰水平的更新周转规律却一直未被深入探索。

研究团队采用先进的定量蛋白质组学技术（DIA-MS和TMTpro标记法）使用Lysine-6（K6）同位素标记小鼠饲料（pSILAC技术），在8种不同组织（心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、肠道、血浆）和9个脑区（如小脑、海马、前额皮质、黑质、丘脑、杏仁核、内嗅皮层、嗅球和纹状体等）中系统量化了超过11,000个蛋白质及40,000个磷酸化修饰位点的周转速率。这是迄今为止覆盖蛋白质周转速率范围最广的哺乳动物组织蛋白质组学资源。

此外，研究团队还开发了交互式数据库平台Tissue-PPT（https://yslproteomics.shinyapps.io/tissuePPT），为研究人员提供直观的工具，用于深入挖掘蛋白质及磷酸化位点的组织特异性动态特征。该平台主要包括五大功能模块：Heat-circle (HC) Plot、Heatmap Analysis、Protein-Specific Barplots、Correlation Analysis: Individual Proteins、Correlation Analysis: Protein Sets，便于科学家对周转图谱数据进行多维度解析。

组织特异性蛋白质周转规律

研究团队发现，不同组织间蛋白质更新速率差异巨大。肠道蛋白的更新速率最快，平均半衰期仅为3.27天，而脑区与心脏的蛋白质半衰期最长，分别达6.45天和5.61天。另外，尽管肝脏细胞的分裂周期很长，但其蛋白质更新却较快，这说明除了细胞分裂外，组织特异性的代谢需求与蛋白网络也显著影响了蛋白质更新的速度。

进一步的研究发现，蛋白质更新速率与蛋白质之间的相互作用网络（protein-protein interaction, PPI）紧密相关。研究人员整合了组织特异性蛋白质相互作用网络数据，发现直接相互作用的蛋白质通常表现出高度一致的周转速率。有意思的是，不同组织间的蛋白质周转速率比蛋白质表达水平能更好地预测蛋白质相互作用，这提示蛋白质的更新周转很可能受到其所处的蛋白质网络环境的影响，从而维持蛋白质复合物的功能完整性。

此外，多组学整合分析揭示了过氧化物酶体（peroxisome）蛋白在不同组织中的更新特性表现出明显的组织特异性差异。研究团队观察到肝脏中过氧化物酶体蛋白更新明显加速，而心脏中则明显延缓，这些差异可能与不同组织中过氧化物酶体的代谢功能特化有关。

蛋白质磷酸化修饰影响其周转速率

该研究还首次在体内系统全面定量了磷酸化修饰对蛋白质稳定性的调控作用。结果显示，不同组织内的磷酸化修饰对蛋白质稳定性的影响显著不同。某些磷酸化能够显著延长某些关键蛋白（例如Tau和α-synuclein）的半衰期，而这两种蛋白在神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中发挥着关键作用。研究团队进一步通过PhosTAC技术促进Tau蛋白的去磷酸化，结果显示去磷酸化后Tau蛋白降解加快，为阿尔茨海默症等疾病提供了新的治疗思路。

总的来说，该研究成果不仅为理解不同组织中蛋白质更新的分子机制提供了新的视角，也为未来针对疾病特异性蛋白质更新异常的药物干预策略提供了潜在的靶点。该团队希望进一步探索不同疾病状态下的蛋白质周转机制，并开发基于蛋白降解的新型疗法。

该项工作第一作者是耶鲁大学医学院李文学博士，共同第一作者圣裘德儿童研究医院Abhijit Dasgupta博士与杨卡博士，以及四川大学华西医院王诗盛博士。