CPTAC多篇文献解读 | 多组学重新定义亚型特征

近年来越来越多的文章表明，DIA在大规模临床蛋白组研究中取得了广阔的应用前景，尤其在肿瘤研究展示出超快速分析优势。目前数千种蛋白组学深度检测，仍然局限于大队列临床疾病生物学的分子标志物识别、靶标的发现研究。

不可忽视，很多研究证明了蛋白质组学可用于扩展分类系统，并将蛋白质亚型与现有分类系统结合，包括在先前通过基因表达特征的肿瘤分类。亚型尤其是癌症亚型在临床层面，被用来调整治疗或者评估疗效。比如临床蛋白质组肿瘤分析联盟 (CPTAC) 在多篇队列论文中使用，在此我们挑代表性的案例做展示。

ccRCC（透明细胞肾细胞癌）的大规模蛋白质组学分析，以辨别基因组改变的功能影响，并为原发性 ccRCC 病理学的合理治疗选择提供了证据。转录组和蛋白质组分析将肿瘤分为四种基于免疫的ccRCC亚型--CD8+炎症型、CD8-炎症型、VEGF免疫沙漠型和代谢免疫沙漠型--每种都有不同的突变和肿瘤微环境特征。

文献：Clark, D. J. etal. Integrated proteogenomic characterization of clear cell renal cell carcinoma. Cell 179, 964–983.e31 (2019).

而在最近，在上述最初的 CPTAC 研究的基础上，扩大了患者队列和组学分析，提出 组织学异质性的观察与潜在的分子异质性密切相关，但分子异质性也超出了在可视化组织水平上观察到的异质性。比如队列中检测到三种甲基化亚型（Methyl1–Methyl3）。其中，Methyl1 与较高肿瘤等级、较高干细胞评分和较差预后显著相关；无独有偶，文章根据磷酸化蛋白质组学聚类，有四种磷酸化蛋白质组学亚型 (P1–P4)。P1中的肿瘤恶性程度更高，并且富含BAP1突变、Methyl1、CD8 +和代谢沙漠型。P2 和 P3 组恶性程度低，而 P4 显示出混合特征。

其中，UCHL1 作为 ccRCC 的预后标志物，其高表达与队列中的较差预后相关。强调了可通过 IHC 测量的 UCHL1 表达，作为具有 BAP1 突变、基因组不稳定或肿瘤高甲基化增加的高级别肿瘤的潜在生物标志物，影响这类患者的临床和治疗管理。

文献：Li Ding. etal. Histopathologic and proteogenomic heterogeneity reveals features of clear cell renal cell carcinoma aggressiveness . Cancer Cell . 2023 Jan 9;41(1):139-163.e17. (2023).

在一项针对70个转移性和76个非转移性CRC病例的研究中，蛋白质组学分析确定了3种具有不同临床预后的原发性CRC亚型，而磷蛋白组学数据进一步区分了有转移和无转移的原发性肿瘤。

文献：Li, C. etal. Integrated omics of metastatic colorectal cancer. Cancer Cell 38, 734–747.e9 (2020).

Archer等人获得了45个髓母细胞瘤子集的蛋白质组、磷蛋白组和乙酰蛋白组数据，在所有4个主要的传统亚型（WNT、SHH、G3和G4）基础上，有更精细的划分，尤其对蛋白组数据的无监督聚类，确定进一步的亚组—即SHHa和SHHb，G3a和G3b--各自的SHH和G3亚组。

SHHa和SHHb肿瘤尽管显示出相似的RNA表达,却在转录后和翻译后水平上有不同的调节。CD47蛋白在SHHb亚组中被发现富集，这表明抗CD47疗法的有效性。G3中的蛋白质组主要是由MYC激活驱动，进一步揭示MYC上的PTMs可以预测患者的预后。尽管MYC激活亚组的所有肿瘤都显示MYC蛋白的磷酸化和乙酰化增加，但只有两个肿瘤显示MYC的基因拷贝扩增。被细分的患者在无进展生存期方面表现出明显的差异，G3b和G3a在80个月后差异天差地别，大约分别为80%和20%。

文献：Archer, T. C. etal. Proteomics, post-translational modifications, and integrative analyses reveal molecular heterogeneity within medulloblastoma subgroups. Cancer Cell 34, 396–410.e8 (2018)

Petralia对218名儿童脑癌患者的肿瘤组织样本进行的蛋白质基因组学分析发现，这些患者跨越了7种组织学类型。无监督聚类找到多个具有不同生存结果的聚类，发现一些聚类与组织学类型相吻合，但其他聚类包含不同类型的混合。尤其提到了颅咽管瘤--被分配到两个cluster--一个是带有BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（C4），另一个是BRAF WT低级别胶质瘤（C8）。这种分类只能在蛋白质组和磷蛋白组中检测到，而不能在转录组中检测到，而且与C8相比，MEK-ERK-AKT激酶在C4 cluster中上调，这一点通过靶向质谱实验得到验证。

文献：Petralia, F. etal. Integrated proteogenomic characterization across major histological types of pediatric brain cancer. Cell 183, 1962–1985.e31 (2020).

Wang等人将蛋白质和磷蛋白丰度加入到基因表达数据中，将93名IDH-WT GBM患者的肿瘤组织分为3个亚型。虽然他们的结果与基于TCGA基本一致，但有27个肿瘤（29%）被多组学分类为与单独基于基因表达的亚型不同的亚型。作者还确定了六种DNA甲基化亚型，包括两种不同的胶质瘤--CpG岛甲基化表型（G-CIMP）亚型（dm2和dm6）。

文献：Wang, L.-B. etal. Proteogenomic and metabolomic characterization of human glioblastoma. Cancer Cell 39, 509–528.e20 (2021)

Stewart等人的LSCC研究确定了五个不同的蛋白质组群，其中两个由氧化还原生物学主导，两个由免疫学特征主导。

文献：Stewart, P. A. etal. Proteogenomic landscape of squamous cell lung cancer. Nat. Commun. 10, 3578 (2019).

一个基于多组学的LSCC聚类方法发现了一个新的EMT亚型。虽然这种亚型的肿瘤可能有更大的转移潜力，但其特点是由激酶PDGFR和ROR2驱动的分子途径，可以作为治疗靶标。

文献：Satpathy, S. etal. A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma. Cell 184, 4348–4371.e40 (2021).

总的来说，这一系列新亚型的识别研究揭示了独特的生物学见解，并定义了对患者进行分层所必需的蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学和免疫特征，帮助制定合理的治疗干预措施。

尽管已经有许多通过基于质谱的蛋白质组学筛查疾病生物标志物的研究和亚型的研究, 但却几乎均未能实现临床转化，这主要是受限于过去技术在检测深度、通量上的缺陷。随着易算生物技术在实验、分析工具的不断突破, 我们有理由相信为临床研究领域的发展拓展出一片新的天地。

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