CPTAC蛋白质基因组学7篇文献汇总 | 肿瘤免疫图谱的评估

整合基因组、 转录组、蛋白组、蛋白修饰组及代谢组等多组学数据将有助于多维度全面解析疾病的发生发展机制，并与基因组数据互补，为精准分型、个体化治疗、疗效监测、预后判断等提供新的思路和策略。CPTAC在很多癌种，比如结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈癌等的蛋白基因组图谱描绘中取得重大突破。这篇汇总聚焦在肿瘤免疫图谱，以了解肿瘤中的免疫成分，针对性的开发免疫疗法。

95个前瞻性收集的子宫内膜癌（EC）进行了全面肿瘤免疫景观，包括免疫原性改变、新抗原、常见的癌症/睾丸抗原和免疫微环境各个方面的描绘。文章确定了8种过表达的CT抗原，并在49%的肿瘤中发现了推定的新抗原。具有高肿瘤突变负荷（TMB）的EC细胞已经发展了几种机制来抑制抗原的表达和呈递效率(APM)，将会带来免疫逃逸，这也就意味着为什么即使有有高的TMB也不会有很好的免疫应答。这些机制包括JAK1和/或STAT1突变，以及抗原肽转运分子TAP1、TAP2和TAP2BP的蛋白水平降低。在选择患者接受免疫检查点抑制剂治疗时，应考虑这些蛋白基因组学的改变。

文献：Dou, Y. etal. Proteogenomic characterization of endometrial carcinoma. Cell 180, 729–748.e26 (2020).

另一篇免疫蛋白基因组学分析显示，多个免疫检查点蛋白的一致上调，可能解释对抗PD1单药治疗的耐药，并提供了研究在免疫细胞浸润水平高（免疫热肿瘤）的亚型进行免疫治疗的依据。

文献：Huang, C. et al. Proteogenomic insights into the biology and treatment of HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Cell 39, 361–379.e16 (2021)

在CPTAC LUAD研究中，蛋白质基因组学允许对LUADs的免疫景观进行表征，并确定许多潜在的治疗机会，包括抗CTLA4治疗和免疫热肿瘤的IDO1抑制。该论文强调了STK11突变与免疫冷肿瘤的特殊联系，并将中性粒细胞的脱颗粒作为STK11突变LUAD的一种潜在免疫抑制机制，这种机制仅在蛋白质组学空间中显著。

文献：Gillette, M. A. etal. Proteogenomic characterization reveals therapeutic vulnerabilities in lung adenocarcinoma. Cell 182, 200–225.e35 (2020).

在Roper等人对转移性病变的LUAD分析中，干扰素途径与APOBEC突变和肿瘤异质性有关，表明免疫微环境可能改变肿瘤的突变状态。

文献：Roper, N. etal. APOBEC mutagenesis and copy-number alterations are drivers of proteogenomic tumor evolution and heterogeneity in metastatic thoracic tumors. Cell Rep. 26, 2651–2666.e6 (2019).

Stewart等人在肺鳞状细胞癌（LSCC）中，蛋白表达的聚类确定了5种表达簇并归为3种亚型，其中对于“炎症亚型”具备免疫生物学特性，基于RNAseq数据推断浸润细胞的类型，与蛋白质组学观察一致，炎症亚型的免疫分数中位数最高。特别要指出在该亚型展示出CD33阳性，表明靶向CD33阳性的这些人群，可以通过从肿瘤微环境中消除免疫抑制来潜在地增强免疫检查点治疗。值得注意的是，尽管蛋白质组学亚型与患者生存无关，但是与其他蛋白组亚型相比，炎症亚型的富含B细胞的三级淋巴结构（TLS）的数量也有所增加，这与更好的生存率有关。

文献：Stewart, P. A. etal. Proteogenomic landscape of squamous cell lung cancer. Nat. Commun. 10, 3578 (2019).

除了上述文章以外，在2021年的LSCC 的蛋白基因组还显示，IL-18和非冗余免疫检查点NR2F6的拷贝数改变（CNA）分别体现在蛋白水平上，与其在NSCLC肿瘤微环境中起的关键调节作用一致。

文献：Satpathy, S. etal. A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma. Cell 184, 4348–4371.e40 (2021).

GBM的研究基于RNA的免疫细胞类型确定了四种不同的GBM免疫亚型，且细胞类型特征、免疫检查点和潜在的免疫治疗靶点。这些亚型通过蛋白组学和99个GBM肿瘤子集的单核RNA-seq进一步证实。

文献：Wang, L.-B. etal. Proteogenomic and metabolomic characterization of human glioblastoma. Cancer Cell 39, 509–528.e20 (2021).

最后：基因组体现了肿瘤的遗传变异，但是大部分突变缺乏有效的靶向干预药物，且基因组对免疫组分解析有限；从基因改变到实现其生物学效应要经历一系列生物学过程的调控，其功能的 执行通常需要翻译形成蛋白质，其中转录后以及翻译后调节对实际效应蛋白均会产生显著影响。

可以准确、可重复对多个肿瘤样本的蛋白质组开展项目，离不开肿瘤组织处理方法与数据独立采集质谱 (DIA-MS) 相结合的方法。易算生物在将继续发挥LC-MS/MS及生物信息学技术的推广和应用上的独特优势，综合考虑到样本采集和研究的纵向和横向设计、多组学最新策略的结合、利用DIA技术和相关自主研发试剂盒提高发现阶段轮廓谱鉴定量，尤其是关键分子的定性的比例和数量，以满足质谱技术全景、无偏向的解析蛋白，以及针对检测验证的靶向质谱检测优化，帮助临床医生的知识融合以更好的参与到前沿的研究， 为质谱蛋白组在临床中的常规使用铺平道路。