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title: "Matthias Mann文献解读 | 蛋白质基因组学如何确定高风险疾病亚型 | Cancer cell"
author: "通路集合"
account: "通路集合"
published_at: "2024-10-04T16:40:50+08:00"
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# Matthias Mann文献解读 | 蛋白质基因组学如何确定高风险疾病亚型 | Cancer cell
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王玲 易算生物生物信息学总监

具有丰富的临床医学实验设计及数据解读经验

发表刊物：Cancer Cell 40, 1–17 March 14, 2022.

文章名称：The proteogenomic subtypes of acute myeloid leukemia

解读理由：基因组和蛋白质组数据相互补充，帮助更理解为何一些患者疗效比其他患者更好

参考价值：找到cluster不等于找到亚型；亚型生存分析之前还要进行数据洞察

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了解疾病亚型是治疗患者的基石。在蛋白质组和基因组分析的帮助下，Matthias Mann等研究者，与医生伙伴合作，用跨学科的方法研究252例患者发现了一种新的亚型。该研究最近刚发表在《Cancer cell》上。

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大多数被诊断为急性骨髓性白血病（AML）的患者对化疗并不陌生。AML是一种非常具有侵略性的疾病，是成人中最常见的血癌之一。在过去的几十年，基于基因组的方法确定的分子亚型，给AML这个疾病的个性化治疗交上了良的答卷。然而尽管取得了一定进展，AML的预后仍然很差。

研究小组使用了蛋白质谱技术，同时， DNA和RNA测序技术用来发现AML基因组特征。通过结合蛋白质组和基因组数据，确定了蛋白质基因组AML亚型。重要的是，有一种亚型只在蛋白质组水平上表现明显，因此以前没有发现。哪个亚型？

先揭晓答案：Cluster1 + Cluster2合并的亚型C-Mito。

首先，数据驱动的方法显示了六个不同的蛋白质组cluster

对蛋白质组数据进行无监督的层次聚类，下图的图B提示，初步找到6个AML的cluster（cluster1-6）。很多文章找到cluster会直接跨入生存分析的步骤，这里不一样。

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原文Figure 1B. 无监督的层次聚类识别蛋白组学6个cluster

然后，线粒体蛋白浮出水面

作者有cluster通路洞察：虽然各个cluster具有独特的生物学通路特征，然而C1和C2有共同的特征：它们都以高表达的线粒体蛋白和线粒体相关过程作为特征，与所有其他cluster(3-6)不一样（见下图S1D）。

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原文 Figure S1D: 6个cluster的通路富集气泡图

左下角的气泡提示：线粒体的相关条目是C1和C2的共有的明显特征，显著富集的GO和REACTOME通路被显示（P<0.05）。C1和C2患者合并形成一个更大的亚群（C-Mito, 占比14%）。

对C-Mito还有哪些重要发现？

文章提醒要注意：线粒体蛋白的富集与线粒体质量（线粒体功能的重要指标，降低见于细胞损伤，这些变化与细胞凋亡相关）或各自AML细胞的较高增殖率无关，这是由专家病理学家评估Ki-67表达后发现的（图S1E、F和S1G）。因此，C-Mito不能光从肿瘤增殖的角度去考虑。

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原文 Figure S1EFG: E:患者样本的线粒体含量统计（Wilcoxon秩和检验）；F 骨髓细胞的Ki67染色统计（Wilcoxon秩和检验）；G Ki67染色图（比例尺表示100微米）

AML亚型之间的蛋白组差异，体现在转录因子和激酶的表达模式上。比如STAT家族的转录因子在C-Mito中表达更少（图1D，鉴于以前的研究显示STAT参与了线粒体功能的调节；同时也观察到激酶表达的差异。例如，C-Mito中丙酮酸脱氢酶激酶（PDHKs）的明显上调（图1E）。

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原文Figure 1DE: 转录因子与激酶在各个亚型的表达差异

在5,702个基因-蛋白对中，有1,588个基因-蛋白对在转录组和蛋白组中都有明显的相关性（FDR<1%），证实了AML细胞中RNA和蛋白之间的相关性在不同基因中存在较大的异质性（图S2E和S2F）。

与免疫反应和微生物防御有关的途径得到富集，而与线粒体相关的基因的绝对相关性则明显低于其他基因（P = 0.005，Wilcoxon秩和检验；图S2G）

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原文Figure S2 transcriptome-proteome 相关性调研

此外，对转录组数据也进行了GSVA通路分析，除了少数过程（比如与抗菌和抗微生物防御机制有关的过程），蛋白质组的富集分数与转录组的富集分数没有明显的相关性（图1C），表明RNA和蛋白质的表达在AML中似乎基本上没有吻合。

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原文Figure 1C 基于转录组的GSVA通路聚类

最后， C-Mito只在蛋白质组水平上表现明显，以前没有发现，且与临床特征相关性高

综合多组学因素分析（MOFA）找到了多组学之间的区别 。至少能解释一种组学数据中的变异的潜伏因子LFs称为在该层中活跃的LFs。

MOFA发现共有28个LFs驱动患者之间的变异（图2A），按照类似于主成分的总体变异解释对LFs进行排序。其中LF1解释的变异最大，LF28解释的变异在所有数据层中最少。MOFA也确定了一组17个独特的因素，它们只在一个数据层中起作用，即12个在蛋白质组，5个在转录组。

C-Mito只在蛋白质组水平上表现明显吗？是的。

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原文Figure 2 多组学联合发现，划分为C-Mito的患者只在蛋白质组中

LF1-NPM1/HOX是突破口。因为最主要的因素（LF1）在所有数据层中都很活跃，而且NPM1突变和HOX依赖基因的高表达在大量的AML病例中共同出现。

做过这两个基因的背景调研，NPM1突变先前已被报道为对HOX基因转录网络的作用是使其失调，MOFA在此将已确定的NPM1突变与HOX基因转录组特征联系起来（图2B和2C），文章把这个因素称为LF1-NPM1/HOX。

值得注意的是，LF1-NPM1/HOX也检测到了与蛋白质组和转录组中主要组织相容性复合体有关的协调变异。NPM1突变的AML具备HLA I类偏向，本次研究的数据表明，NPM1突变和特定的HLA相关RNA和蛋白质谱之间可能存在分子联系（图2B）。

MOFA确定了不同数据层之间的正相关，也找到了互斥模式。例如，LF1-NPM1/HOX揭示了NPM1突变和CBF白血病的细胞遗传学特征（t（8；21）和inv（16））的互斥模式。这证实了以前的研究结果，即NPM1突变几乎只发生在正常核型的AML中，而很少出现在互为易位的患者中，特别是CBF-AML的定义畸变inv(16)和t(8; 21)。

除了已知的关联，接下来使用MOFA只关注反映在蛋白质组中的患者间变异性。这里最主要的因素是LF6。LF6-Mito覆盖的病人有很多属于C-Mito（图2E）。

通过量化LF6-Mito和线粒体主成分（PC1-Mito）之间的关联，进一步证实了LF6的线粒体特征，该主成分是根据线粒体注释的蛋白质计算出来的，显示出明显的相关性（Spearman's rho = 0.88；图2F）。相比之下，在蛋白质组以外的数据层中活跃的LF都无法识别那些C-Mito患者（图S3G，展示略）。

具有蛋白质组C-Mito特征的患者能不能通过转录组检测出来？不能。

为了进一步证实具有蛋白质组C-Mito特征的患者不能通过转录组检测出来，文章根据蛋白质组和转录组中被注释为线粒体的基因进行了主成分分析（PCA）（图2G）。C-Mito患者再次仅被蛋白质组数据所检测到。

同样地，蛋白质组的线粒体特征也无法在CD34阳性和阴性白血病干细胞的转录组中检测到，这些白血病干细胞是从文章队列的Mito-AML批量样本中纯化出来的（图S4A和S4B, 展示略）。这说明转录后调控可以导致转录本和蛋白质表达水平脱钩。

文章接下来研究了蛋白质组C-Mito亚型是否与之前描述的这个患者亚型相一致。根据Baccelli等人（2019年）的RNA特征，发现蛋白质组CMito得分和转录组Baccelli的特征得分之间的绝对相关性较弱，为0.17。

而且只有蛋白质组方法能够发现特定的C-Mito亚型，而Baccelli等人（2019）的基于RNA的特征，只能分离出更广泛的患者，包括转录组中HOX过表达的患者，但没有揭示蛋白质组上调的线粒体过程。

同样，C-Mito也不能被更广泛的转录组OXPHOS特征（GO术语 "氧化磷酸化"）检测到（图S4E，展示略）。值得注意的是，使用MOFA，文章进一步能够独立恢复Baccelli等人（2019）讨论的疾病异质性的维度，方法即通过LF1-NPM1/HOX（图2B和2C），而且这个LF与Baccelli等人（2019）的表型密切相关，相关系数（Spearman's rho）为0.89（图S4F，展示略）。

综上所述，这些结果表明，分配给C-Mito的患者亚组只反映在蛋白质组中，突出了蛋白质组学作为发现工具的重要性。

在确定了五种蛋白质组AML亚型及其特定的蛋白质基因组特征后，他们探讨了其临床相关性。发现属于C-Mito的患者显示出较短的总生存期（OS；log rank p = 0.0034；图3A）。除了C-Mito生存期规律，还发现了什么？

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原文Figure 3AB. C-Mito的患者显示出较短的总生存期

虽然以较短的OS为特征，但根据ELN风险分类，C-Mito富含有利的风险疾病特征，而非Mito AML显示出不良风险特征的富集，这些不良风险还包括富含继发性AML（Table S3）。

![图片 12](images/012.png)

在临床上，C-Mito组的首次完全缓解率（CR1）明显低于非Mito组（C-Mito：13/25，52%；非Mito：112/152，73.7%；P＜0.05），而无复发生存期在两组之间没有差异，表明C-Mito组存在即时化疗耐药表型（图S5B）。

![图片 13](images/013.png)

原文Figure S5B 无复发生存期在C-Mito之间没有差异

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这种亚型的特点是线粒体蛋白的高表达，线粒体代谢的重构和对化疗的临床耐药，因此被命名为Mito-AML。

由于线粒体是细胞内的动能仓库，研究小组进一步调查了Mito-AML的疾病特异性代谢改变是否可以被治疗利用。在一系列实验中，他们发现干扰线粒体呼吸的药物，如BCL2抑制剂venetoclax在Mito-AML细胞培养中非常有效，因此与传统的化疗药物相比，可能是一种更有效的疗法。

![图片 14](images/014.png)

原文Figure 6. Mito-AML代谢通路与治疗机会

随后，现在可以测试实验室的结果是否也能在临床病人研究中得到证实。因此，这个发现将帮助医生理解 ，为什么一些患者对不同形式的治疗反应比其他患者更好。

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总结

本次基于质谱的蛋白质组学技术新发现的Mito-AML亚型，显示了在识别临床相关生物标志物和药物靶点方面的强大潜力。

基因组和蛋白质组数据是相互补充的，可以阐明疾病生物学中没有看到的角度，并找到创新的治疗方法。

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