---
title: "SRC 被“翻”到细胞表面：靶标发现技术如何改写经典癌基因？"
author: "靶标发现"
account: "靶标发现"
published_at: "2026-04-24T22:21:29+08:00"
captured_at: "2026-08-26T17:08:17.098202+08:00"
source_url: "https://mp.weixin.qq.com/s/AtRIqcH7FeNMGt6m_0OnMw"
---

# SRC 被“翻”到细胞表面：靶标发现技术如何改写经典癌基因？
Target Daily#001| Science | extracellular SRC | photo-proximity labeling proteomics

2026年3月12日，Science在线发表了UCSF James A. Wells、Kevin K. Leung、Michael J. Evans等团队的研究论文：Autophagolysosomal exocytosis inverts Src kinase onto the cell surface in cancer。

这篇文章讲的不是一个全新的癌基因，而是一个更有意思的问题：一个大家熟悉了几十年的胞内激酶SRC，为什么会在肿瘤细胞表面出现？如果它真的暴露在细胞外侧，那它就不再只是小分子kinase inhibitor的靶点，也可能成为antibody-based therapeutics可以攻击的表面靶标。

一句话概括：研究者用细胞表面可及性技术发现，经典胞内激酶SRC可以通过autophagolysosomal exocytosis被拓扑反转到肿瘤细胞表面，并进一步验证了anti-Src antibody-based therapies的临床前转化可能。

![图片 1](images/001.png)

图1｜Src经自噬-溶酶体外排被带到细胞表面的机制示意。图源：Science论文公开预览图/公开社媒预览图，版权归原作者与期刊所有。

靶标发现里有一个容易被忽略的细节：我们经常用一个基因名来定义靶标，比如SRC、KRAS、EGFR、HER2。但药物真正面对的不是“基因名”，而是某个细胞、某个位置、某种构象或某种修饰状态下的分子实体。这个分子是否能被药物接触，往往比它在转录组里是否高表达更关键。

SRC是非常经典的oncogenic tyrosine kinase。按传统理解，它主要位于细胞内侧，参与生长、迁移、黏附等信号转导。也正因为如此，过去围绕SRC的药物开发通常会走小分子抑制剂路线：药物进入细胞，抑制激酶活性。

这篇Science文章把问题换了一个角度：在癌症中，SRC是否存在一个“在细胞表面”的pool？如果答案是yes，那么它的药物属性就会变。一个原本被认为藏在细胞内的信号蛋白，可能突然变成抗体、放射性抗体、T cell engager或成像探针可以利用的入口。

技术入口：不是看表达量，而是看可及性

这项工作的技术入口是photo-proximity labeling proteomics。核心思想很直接：把光反应限制在细胞表面附近，光照后产生寿命很短、扩散范围有限的reactive species，只标记足够靠近的蛋白；随后通过亲和富集和LC-MS，把这些被标记的蛋白读出来。

这个思路和常规RNA-seq、bulk proteomics的问题不一样。RNA-seq告诉你一个基因有没有表达；bulk proteomics告诉你细胞里有多少蛋白；但表面靶标发现真正关心的是：这个蛋白是否真的暴露在药物可以接触的位置。对于抗体、ADC、TCE、radioligand或成像探针来说，这个问题非常实际。

Nature Chemical Biology对这项工作的Research Highlight提到，研究团队用photo-proximity labeling proteomics在一个人乳腺癌细胞系的细胞表面做差异蛋白探测，识别出738个surface proteins，其中28个是kinases，并进一步聚焦到SRC。这个数字本身不是重点，重点是技术把“surface accessibility”放进了靶标识别的证据链。

![图片 2](images/002.png)

图2｜患者来源癌细胞中，SRC（粉色）出现在细胞外侧；DNA为蓝色，细胞外结构蛋白为绿色。Credit: Corleone Delaveris, Wells Lab / UCSF News。

核心发现：SRC被“翻”到了肿瘤细胞表面

按照传统认知，SRC是一个与质膜内侧相关的非受体酪氨酸激酶。它依靠N-myristoylation等脂质修饰与膜相关联，在细胞内一侧完成信号调控。正因如此，当研究者在细胞表面可及性蛋白组中看到SRC时，这个结果本身就很反常。

论文提出，癌症状态下SRC可以发生noncanonical translocation and topological inversion，形成extracellular membrane-associated Src，也就是eSrc。换句话说，它不是简单“表达高了”，而是以一种新的拓扑状态出现在细胞表面。

这里的新意不在于“SRC与癌症相关”。这个知识已经存在很多年。新意在于，研究者识别到SRC在癌细胞中的一个新空间状态：它带有肿瘤相关性，位于细胞表面，并且可以被外源抗体接触。对于靶标发现来说，这三件事比单纯的表达上调更接近drug discovery。

更有意思的是，eSrc并不只是被动外翻的“垃圾”。Nature Chemical Biology的报道提到，eSrc可以在细胞外磷酸化ADAM17等cancer-associated substrates，改变细胞表面的phosphoproteome，并影响细胞增殖。这意味着它可能既是一个可被识别的表面标志，也可能是肿瘤细胞外侧信号网络里的功能节点。

机制线索：癌细胞的“回收系统”如何把SRC推到外侧

这篇文章没有停在“检测到了eSrc”，而是继续追问SRC为什么会出现在细胞外侧。作者把这个过程和autophagolysosomal exocytosis，简称ALE，联系起来。

可以把ALE粗略理解为自噬-溶酶体系统的一个异常出口。正常情况下，细胞把部分内部成分包进囊泡，再送去溶酶体分解和回收。肿瘤细胞增殖快、代谢和蛋白稳态压力大，这套回收系统可能被过度使用甚至过载。结果是，一些本来应该被处理的autophagolysosomal vesicles与质膜融合，把原本在细胞内侧的内容物或膜相关蛋白推向细胞外。

SRC正好代表了一类值得重新审视的蛋白：intracellular N-myristoylated proteins。它们不是经典跨膜蛋白，却通过脂质修饰贴近膜内侧。如果ALE改变了这些蛋白的拓扑方向，肿瘤细胞表面就可能出现一批过去不会被纳入“表面靶标”范畴的分子。SRC只是其中最经典、也最容易被注意到的那个。

转化价值：从kinase inhibitor到antibody-based therapeutics

从产业视角看，这篇文章最打动人的地方，是modality选择被打开了。SRC如果只在细胞内，主要还是小分子激酶抑制剂的世界；一旦eSrc在肿瘤细胞表面形成足够明确的可及pool，抗体、放射性抗体、免疫细胞招募型抗体，甚至成像探针，都有了讨论空间。

![图片 3](images/003.png)

图3｜靶向SRC的放射性抗体在小鼠体内的人源肿瘤细胞上富集。图源：UCSF News。

UCSF新闻稿披露，研究团队尝试了携带radioactive payload的抗体，也设计了可以帮助免疫细胞识别人源肿瘤细胞的antibody-based approaches。这些实验在细胞培养体系和小鼠xenograft models中显示了肿瘤细胞杀伤或肿瘤抑制效果。这里需要强调：这仍然是临床前结果，不是临床有效性的证明。

真正进入项目化开发前，工业界还会问很多具体问题：eSrc在正常组织里的背景到底有多低？不同癌种、不同患者之间的阳性率和异质性如何？抗体能否稳定地区分表面eSrc和其他相关抗原？如果使用radioactive payload或T cell engager，安全窗是否足够？这些问题决定了eSrc是一个漂亮的biology story，还是能够走向program的drug target。

这篇文章给靶标发现领域的提醒

这篇Science的价值，不只是给出eSrc一个候选靶标。更重要的是，它提醒我们：靶标不只是一个基因名，而是一个带上下文的分子状态。

具体到这篇文章，真正的target不是泛泛的SRC，而是癌细胞表面的eSrc。证据链也不是一条差异表达，而是包括表面可及性、拓扑方向、ALE机制、患者样本、功能作用，以及antibody-based therapeutics的临床前验证。这样的证据链，才是靶标发现走向转化时真正需要的东西。

这也是为什么新的靶标发现技术会不断改变药物研发的可见世界。CRISPR screen看到依赖性，C hemoproteomics看到可配体化位点，S patial omics看到组织和细胞位置，而P hoto-proximity labeling proteomics这类方法，把“药物能否接触到”也纳入了发现逻辑。

参考来源

1. Delaveris, C. S. et al. Autophagolysosomal exocytosis inverts Src kinase onto the cell surface in cancer. Science 391(6790), eaec1778 (2026). DOI: 10.1126/science.aec1778.

2. Chong, G. Lights on Src in cancer. Nature Chemical Biology (2026). DOI: 10.1038/s41589-026-02221-1.

3. Eccleston, A. Cell surface SRC flags tumours. Nature Reviews Drug Discovery (2026). DOI: 10.1038/d41573-026-00065-x.

4. UCSF News Center. Molecular Garbage on Tumors Makes Easy Target for Antibody Drugs. 13 Mar 2026.

5. Evans, M.; Leung, K.; Porten, S.; et al. Dataset: Autophagolysosomal exocytosis inverts Src kinase and other N-myristoylated proteins onto the cell surface in cancer. Dryad (2026). DOI: 10.5061/dryad.z612jm6r4.

图片与合规说明

文中图片均来自公开页面或公开预览，并已保留图源与credit。本文仅用于科研信息交流，不构成医疗建议、药物推荐或投资建议。