SRC 被“翻”到细胞表面：靶标发现技术如何改写经典癌基因？

Target Daily #001 | Science | extracellular SRC | photo-proximity labeling proteomics

2026 年 3 月 12 日，Science 在线发表了 UCSF James A. Wells、Kevin K. Leung、Michael J. Evans 等团队的研究论文：Autophagolysosomal exocytosis inverts Src kinase onto the cell surface in cancer。

这篇文章讲的不是一个全新的癌基因，而是一个更有意思的问题：一个大家熟悉了几十年的胞内激酶 SRC，为什么会在肿瘤细胞表面出现？如果它真的暴露在细胞外侧，那它就不再只是小分子 kinase inhibitor 的靶点，也可能成为 antibody-based therapeutics 可以攻击的表面靶标。

一句话概括：研究者用细胞表面可及性技术发现，经典胞内激酶 SRC 可以通过 autophagolysosomal exocytosis 被拓扑反转到肿瘤细胞表面，并进一步验证了 anti-Src antibody-based therapies 的临床前转化可能。

图 1｜Src 经自噬-溶酶体外排被带到细胞表面的机制示意。图源：Science 论文公开预览图 / 公开社媒预览图，版权归原作者与期刊所有。

靶标发现里有一个容易被忽略的细节：我们经常用一个基因名来定义靶标，比如 SRC、KRAS、EGFR、HER2。但药物真正面对的不是“基因名”，而是某个细胞、某个位置、某种构象或某种修饰状态下的分子实体。这个分子是否能被药物接触，往往比它在转录组里是否高表达更关键。

SRC 是非常经典的 oncogenic tyrosine kinase。按传统理解，它主要位于细胞内侧，参与生长、迁移、黏附等信号转导。也正因为如此，过去围绕 SRC 的药物开发通常会走小分子抑制剂路线：药物进入细胞，抑制激酶活性。

这篇 Science 文章把问题换了一个角度：在癌症中，SRC 是否存在一个“在细胞表面”的 pool？如果答案是 yes，那么它的药物属性就会变。一个原本被认为藏在细胞内的信号蛋白，可能突然变成抗体、放射性抗体、T cell engager 或成像探针可以利用的入口。

技术入口：不是看表达量，而是看可及性

这项工作的技术入口是 photo-proximity labeling proteomics。核心思想很直接：把光反应限制在细胞表面附近，光照后产生寿命很短、扩散范围有限的 reactive species，只标记足够靠近的蛋白；随后通过亲和富集和 LC-MS，把这些被标记的蛋白读出来。

这个思路和常规 RNA-seq、bulk proteomics 的问题不一样。RNA-seq 告诉你一个基因有没有表达；bulk proteomics 告诉你细胞里有多少蛋白；但表面靶标发现真正关心的是：这个蛋白是否真的暴露在药物可以接触的位置。对于抗体、ADC、TCE、radioligand 或成像探针来说，这个问题非常实际。

Nature Chemical Biology 对这项工作的 Research Highlight 提到，研究团队用 photo-proximity labeling proteomics 在一个人乳腺癌细胞系的细胞表面做差异蛋白探测，识别出 738 个 surface proteins，其中 28 个是 kinases，并进一步聚焦到 SRC。这个数字本身不是重点，重点是技术把“surface accessibility”放进了靶标识别的证据链。

图 2｜患者来源癌细胞中，SRC（粉色）出现在细胞外侧；DNA 为蓝色，细胞外结构蛋白为绿色。Credit: Corleone Delaveris, Wells Lab / UCSF News。

核心发现：SRC 被“翻”到了肿瘤细胞表面

按照传统认知，SRC 是一个与质膜内侧相关的非受体酪氨酸激酶。它依靠 N-myristoylation 等脂质修饰与膜相关联，在细胞内一侧完成信号调控。正因如此，当研究者在细胞表面可及性蛋白组中看到 SRC 时，这个结果本身就很反常。

论文提出，癌症状态下 SRC 可以发生 noncanonical translocation and topological inversion，形成 extracellular membrane-associated Src，也就是 eSrc。换句话说，它不是简单“表达高了”，而是以一种新的拓扑状态出现在细胞表面。

这里的新意不在于“SRC 与癌症相关”。这个知识已经存在很多年。新意在于，研究者识别到 SRC 在癌细胞中的一个新空间状态：它带有肿瘤相关性，位于细胞表面，并且可以被外源抗体接触。对于靶标发现来说，这三件事比单纯的表达上调更接近 drug discovery。

更有意思的是，eSrc 并不只是被动外翻的“垃圾”。Nature Chemical Biology 的报道提到，eSrc 可以在细胞外磷酸化 ADAM17 等 cancer-associated substrates，改变细胞表面的 phosphoproteome，并影响细胞增殖。这意味着它可能既是一个可被识别的表面标志，也可能是肿瘤细胞外侧信号网络里的功能节点。

机制线索：癌细胞的“回收系统”如何把 SRC 推到外侧

这篇文章没有停在“检测到了 eSrc”，而是继续追问 SRC 为什么会出现在细胞外侧。作者把这个过程和 autophagolysosomal exocytosis，简称 ALE，联系起来。

可以把 ALE 粗略理解为自噬-溶酶体系统的一个异常出口。正常情况下，细胞把部分内部成分包进囊泡，再送去溶酶体分解和回收。肿瘤细胞增殖快、代谢和蛋白稳态压力大，这套回收系统可能被过度使用甚至过载。结果是，一些本来应该被处理的 autophagolysosomal vesicles 与质膜融合，把原本在细胞内侧的内容物或膜相关蛋白推向细胞外。

SRC 正好代表了一类值得重新审视的蛋白：intracellular N-myristoylated proteins。它们不是经典跨膜蛋白，却通过脂质修饰贴近膜内侧。如果 ALE 改变了这些蛋白的拓扑方向，肿瘤细胞表面就可能出现一批过去不会被纳入“表面靶标”范畴的分子。SRC 只是其中最经典、也最容易被注意到的那个。

转化价值：从 kinase inhibitor 到 antibody-based therapeutics

从产业视角看，这篇文章最打动人的地方，是 modality 选择被打开了。SRC 如果只在细胞内，主要还是小分子激酶抑制剂的世界；一旦 eSrc 在肿瘤细胞表面形成足够明确的可及 pool，抗体、放射性抗体、免疫细胞招募型抗体，甚至成像探针，都有了讨论空间。

图 3｜靶向 SRC 的放射性抗体在小鼠体内的人源肿瘤细胞上富集。图源：UCSF News。

UCSF 新闻稿披露，研究团队尝试了携带 radioactive payload 的抗体，也设计了可以帮助免疫细胞识别人源肿瘤细胞的 antibody-based approaches。这些实验在细胞培养体系和小鼠 xenograft models 中显示了肿瘤细胞杀伤或肿瘤抑制效果。这里需要强调：这仍然是临床前结果，不是临床有效性的证明。

真正进入项目化开发前，工业界还会问很多具体问题：eSrc 在正常组织里的背景到底有多低？不同癌种、不同患者之间的阳性率和异质性如何？抗体能否稳定地区分表面 eSrc 和其他相关抗原？如果使用 radioactive payload 或 T cell engager，安全窗是否足够？这些问题决定了 eSrc 是一个漂亮的 biology story，还是能够走向 program 的 drug target。

这篇文章给靶标发现领域的提醒

这篇 Science 的价值，不只是给出 eSrc 一个候选靶标。更重要的是，它提醒我们：靶标不只是一个基因名，而是一个带上下文的分子状态。

具体到这篇文章，真正的 target 不是泛泛的 SRC，而是癌细胞表面的 eSrc。证据链也不是一条差异表达，而是包括表面可及性、拓扑方向、ALE 机制、患者样本、功能作用，以及 antibody-based therapeutics 的临床前验证。这样的证据链，才是靶标发现走向转化时真正需要的东西。

这也是为什么新的靶标发现技术会不断改变药物研发的可见世界。CRISPR screen 看到依赖性，Chemoproteomics 看到可配体化位点，Spatial omics 看到组织和细胞位置，而 Photo-proximity labeling proteomics 这类方法，把“药物能否接触到”也纳入了发现逻辑。

参考来源

1. Delaveris, C. S. et al. Autophagolysosomal exocytosis inverts Src kinase onto the cell surface in cancer. Science 391(6790), eaec1778 (2026). DOI: 10.1126/science.aec1778.

2. Chong, G. Lights on Src in cancer. Nature Chemical Biology (2026). DOI: 10.1038/s41589-026-02221-1.

3. Eccleston, A. Cell surface SRC flags tumours. Nature Reviews Drug Discovery (2026). DOI: 10.1038/d41573-026-00065-x.

4. UCSF News Center. Molecular Garbage on Tumors Makes Easy Target for Antibody Drugs. 13 Mar 2026.

5. Evans, M.; Leung, K.; Porten, S.; et al. Dataset: Autophagolysosomal exocytosis inverts Src kinase and other N-myristoylated proteins onto the cell surface in cancer. Dryad (2026). DOI: 10.5061/dryad.z612jm6r4.

图片与合规说明

文中图片均来自公开页面或公开预览，并已保留图源与 credit。本文仅用于科研信息交流，不构成医疗建议、药物推荐或投资建议。